Dados do Trabalho

Título

EXERCÍCIO FÍSICO MODULA CARDIOLIPINAS NO CÂNCER DE MAMA TRIPLO-NEGATIVO

Introdução e Objetivo

A reprogramação metabólica é um hallmark of cancer e alterações no metabolismo lipídico são comuns em muitos tipos de câncer, com impacto no crescimento e proliferação celular, diferenciação e bioenergética. A cardiolipina (CL), um fosfolipídio quase que exclusivo das mitocôndrias tem um papel crucial no metabolismo energético celular. As CLs estão presentes na membrana mitocondrial interna (MMI) e interagem com proteínas e enzimas da MMI envolvidas na cadeia de transporte de elétrons (CTE) e fosforilação oxidativa. Não obstante, evidências tem demonstrado que os efeitos antitumorais do exercício físico podem ocorrer por meio de modulações no metabolismo energético tumoral. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar o impacto do exercício físico aeróbico sobre as CLs no câncer de mama triplo-negativo (TNBC).

Casuística e Método

Fêmeas BALB/c com 09 semanas de idade realizaram exercício aeróbico moderado em esteira, 5x/semana, por 12 semanas. Os animais foram divididos em dois grupos, sedentário (n=9) e exercitado (n=9), respectivamente. Na oitava semana todos os animais foram inoculados com células 4T1 (1x10e4) na quarta glândula mamária e ao final da décima segunda semana, todos os animais foram eutanasiados e o tecido tumoral removido. Para a análise lipidômica o tumor foi homogeneizado e os lipídios extraídos para análise por espectrometria de massas MS/MS utilizando o Nexera-TripleTOF 5600+ (LC-MS/MS). A visualização dos dados foi realizada no software PeakView™ e a identificação dos lipídios e quantificação relativa foi realizada com uma biblioteca in-house no software LipidView™. Análise estatística paramétrica foi empregada com o software Graphpad Prism™ 5 e considerados significantes valores estatísticos com p<0,05. Comitê de Ética (Protocolo nº. 16.1.791.60.9).

Resultados

Os animais exercitados (EXE) apresentaram menor velocidade de crescimento tumoral e consequentemente, menor tamanho do tumor comparado ao grupo sedentário (SED) [1242,7±391,2 vs 617,8±234,6 mm3]. A análise lipidômica no tecido tumoral demonstrou redução significativa do ácido fosfatídico (PA) no grupo EXE [2704±1434 vs 1131±580,1 Peak Area/mg proteína]. O conteúdo total de CLs no tecido tumoral de ambos os grupos foi similar, porém, houve diferença nas espécies de CLs entre os grupos. No grupo EXE foi menor o conteúdo das espécies longas e insaturadas: CL 76:8, CL 76:12, CL 76:13. Enquanto, a espécie saturada CL 52:0 foi maior no grupo EXE. A análise logarítimica Log2-Fold Change também apresentou tendência de redução em espécies de CLs poli-insaturadas no grupo EXE.

Discussão

Nosso estudo demonstrou que o exercício físico aeróbico retardou o desenvolvimento tumoral e induziu modulação nas CLs. Alterações no conteúdo de cardiolipinas e composição dos ácidos graxos (AG) também foram identificadas em tumores de próstata, tireóide e fígado. Nesse sentido, CLs imaturas são caracterizadas por cadeias saturadas de AG, com comprimento variável e assimetrias. Esta desregulação na biossíntese e remodelamento de CLs prejudica a função mitocondrial, com impacto na CTE e redução da respiração mitocondrial. Corroborando, recentemente publicamos dados demonstrando em tempo-real a piora na capacidade da CTE e respiração mitocondrial, provocados pelo exercício físico, em modelo experimental de TNBC. Além disso, no grupo EXE é observada significativa diminuição no conteúdo de PA, crucial para a biossíntese da CL, e também relacionado a potencialização da capacidade de migração e invasão de células de câncer de mama.

Conclusão

O exercício físico aeróbio retardou o desenvolvimento do TNBC e ocasionou alterações no metabolismo lipídico, com modulações em diferentes espécies de cardiolipinas. Estes dados indicam a necessidade de investigações acerca da CL como um alvo no tratamento oncológico, assim como, o papel do exercício físico na modulação do metabolismo energético tumoral.