Dados do Trabalho

Título

LncRNAs H19 e MIAT regulam o cálcio handling na hipertrofia cardíaca fisiológica volume dependente induzida pelo treinamento físico aeróbio

Introdução e Objetivo

A hipertrofia cardíaca (HC) inicialmente se desenvolve como uma resposta adaptativa a estímulos fisiológicos e patológicos, sendo regulada por distintas vias de sinalização celular. Na última década, evidências emergentes demonstraram o papel dos RNAs longos não codificantes (lncRNAs) na regulação do processo fisiopatológico do remodelamento e função cardíaca; no entanto, o papel desses lncRNAs na HC fisiológica induzida pelo treinamento físico aeróbio (TFA) ainda é pouco conhecido.

Casuística e Método

Avaliar o papel dos lncRNAs nas adaptações morfofuncionais cardíacas induzidas pelo TFA dependente de volume e sua associação com a melhora do desempenho físico.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética animal (USP-No. 2019/01). Ratas Wistar fêmeas de oito semanas (180-220g, n = 21) foram igualmente divididas em três grupos: sedentário controle (SC), protocolo de treinamento 1 (P1) e protocolo de treinamento 2 (P2). O treinamento físico P1 consistiu em 60 minutos/dia de natação, 5x/semana, por 10 semanas. O P2 seguiu o mesmo protocolo que o P1 até a 8ª semana; durante a 9ª semana, as ratas treinaram duas vezes ao dia, e na 10ª semana, treinaram três vezes ao dia. Após o protocolo de TA, foram medidos a morfologia e função cardíaca, o teste de tolerância ao exercício e o consumo pico de oxigênio (VO2 pico). A expressão de lncRNAs, miRNAs e proteínas foi avaliada no tecido cardíaco. ANOVA unidirecional seguido pelo teste de Tukey foram realizados.

Resultados

Os grupos treinados demonstraram um aumento significativo no VO2 pico (P1: 32% e P2: 37%; p < 0,05), tolerância ao exercício (P1: 29% e P2: 54%, p < 0,05) e HC (P1: 14% e P2: 28%; p < 0,05) em comparação ao grupo SC, com valores mais altos em P2 comparado a P1 (p < 0,05). Em termos de função cardíaca, apenas P2 demonstrou melhora na função diastólica, evidenciada pelo aumento da razão E/A e melhora na função global devido à redução no índice de desempenho miocárdico. Além disso, o TFA resultou em um aumento nos níveis de lncRNA H19 (P1: 48% e P2: 85%; p < 0,05) comparado ao SC (p < 0,05). Em contraste, o lncRNA MIAT foi reduzido (P1: 42% e P2: 80%; p < 0,05) em comparação ao SC (p < 0,05). Além disso, a expressão de ambos os lncRNAs foi dependente do volume, quando comparado entre P1 e P2 (p < 0,05). O lncRNA H19 age como esponja do miRNA-214 e o MIAT como esponja do miRNA-150 para regular o remodelamento e a função cardíaca induzidos pelo TFA, reduzindo o miRNA-214 (P1: 22% e P2: 42%; p < 0,05) e aumentando o miRNA-150 (P1: 30% e P2: 52%; p < 0,05 apenas em P2) de forma dependente do volume. Finalmente, os alvos dos miRNAs estavam envolvidos na sinalização de cálcio cardíaco, com aumento na expressão de NCX1 (P1: 27% e P2: 64%; p < 0,05), CaMKIIα (P1: 42% e P2: 65%; p < 0,05), p-PNL (P2: 32%, p < 0,05) e SERCA2 (P2: 43%, p < 0,05).

Discussão

Ao longo dos últimos quinze anos, nosso laboratório vem buscado compreender determinantes moleculares relacionados as adaptações cardiovasculares ao exercício físico, tanto com enfoque terapêutico assim como de desempenho. E dentre essas adaptações atingidas através do TFA, a hipertrofia cardíaca é um marco compensatório na estrutura cardíaca, capaz de promover uma melhora na capacidade física, função e morfologia cardíaca. Nos últimos anos, os lncRNAs tem surgido como a principal classe de reguladores gênicos já descritos na literatura e vem demonstrando desempenhar um papel fundamental na regulação da hipertrofia cardíaca em nosso trabalho pela primeira vez, demonstramos que os lncRNAS H19 e MIAT foram responsivos ao TFA volume dependente, participando na regulação de miRNAs das vias de cálcio e promovendo HC.

Conclusão

Em conjunto, os lncRNAs H19 e MIAT desempenham um papel regulatório na HC e função induzidas pelo TFA, possivelmente interagindo com a regulação de miRNAs envolvidos na melhora da complacência ventricular e no manejo de cálcio, melhorando assim o desempenho físico de maneira dependente do volume.